心血管疾病是慢性肾脏病透析患者的常见并发症，亦是导致患者死亡的主要原因。有研究显示我国透析患者高达85%以上合并高血压，而且收缩压每增加10mmHg，患者全因死亡风险显著增加26%，其中心源性猝死已成为透析患者死亡的主要原因，约占27%[1-2]。因此如何对透析患者进行有效的心血管疾病管理已成为目前亟待解决的重要问题。
交感激活，加快心-肾恶性循环！透析患者发生心血管疾病和心源性猝死的机制错综复杂，其中交感神经激活是关键的一环。
交感神经的过度激活一方面会作用于心肌的β受体，影响心肌的正性变力、变时作用，使心肌耗氧量增加，造成血压的升高，长期作用于心脏可引起心肌重构，从而诱发心肌缺血、心肌梗死、心力衰竭等，甚至猝死。另一方面，还会作用于血管平滑肌的α受体，造成肾脏内血管收缩、阻力升高，从而造成肾血流下降，加速肾病进展。
而又有大量的研究证实肾损伤会再增加交感神经活性，加重高血压和靶器官损害。首先不同肾脏病所导致的肾实质受损可刺激肾内的化学感受器和压力感受器，随后通过脊髓上传至下丘脑从而上调中枢儿茶酚胺水平，最终交感神经的兴奋性增高。其次RAAS系统的异常兴奋、瘦素水平的提高及不对称二甲精氨酸的堆积等多种因子也会诱发透析患者交感神经的异常活化[3]。
因此，对于透析患者而言，交感神经过度激活是导致和加速肾病进展和心血管疾病进展的重要因素，形成和促进了心脏与肾脏之间病理生理相互作用的恶性循环。所以对于透析患者的心血管疾病管理，尤其是血压管理，应重视干预交感神经系统，以期更为有效地控制血压，减慢心率，抑制交感，进而预防猝死！
指南推荐：β受体阻滞剂是在透析合并高血压患者中具有心血管保护的治疗药物对抗交感神经过度激活，β受体阻滞剂发挥重要作用。确实，从机制上讲，β受体阻滞剂能够有效降低交感神经张力、预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，从而减少心肌氧需求、改善心肌能量代谢、减轻心肌氧化应激、稳定斑块及提高心室颤动阈值等，最终发挥抗心肌缺血、抗心律失常、改善心肌重构和左心室功能及预防猝死等多重心血管保护作用。
而且大量的临床研究也肯定了β受体阻滞剂在透析合并高血压患者中的治疗价值。一项Meta分析发现，伴有高血压、心衰、冠心病*的透析患者使用β阻滞剂和不使用β阻滞剂在全因死亡率方面有显著差异[4]（图1）。另一项采用多因素Cox回归分析发现，心衰伴CKD组中出院时不使用β受体阻滞剂是未来1年患者死亡率的独立危险因素[2]（图2）。
图1伴有高血压、心衰、冠心病*的透析患者使用和不使用β阻滞剂的全因死亡率差异
图2心衰伴CKD组中出院时不使用β受体阻滞剂是未来1年患者死亡率的独立危险因素
因此国内权威指南一致推荐β受体阻滞剂是透析伴高血压患者心血管保护的治疗药物。如《中国高血压防治指南（）》[6]明确指出：β受体阻滞剂可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，可应用于不同时期CKD患者的降压治疗。《中国心力衰竭诊断和治疗指南（）》[7]则同样认为：β受体阻滞剂依然是心衰合并透析患者的有效药物之一，且应尽可能逐渐达到目标剂量或最大耐受剂量。
不仅如此，国外指南也表示了对于β受体阻滞剂的认可。《ERA-EDTA/ESH共识文件：透析患者高血压》[8]表示：β受体阻滞剂可以减少透析伴高血压患者的猝死风险，是透析患者血压管理的重要治疗选择。
β受体阻滞剂循证证据充分，可应用于透析伴高血压患者而值得注意的是，β受体阻滞剂是一类具有显著异质性的药物，不同β受体亚型选择性、溶解性和有无内源性拟交感活性的β受体阻滞剂具有不同的药代动力学特征和临床作用。其中，对于透析伴高血压的患者而言，需要综合考虑肾脏清除和透析清除，高β1选择性β受体阻滞剂可能是更优的选择。与非选择性β受体阻滞剂使用者相比，使用心脏选择性β受体阻滞剂与全因死亡相对风险降低16%、心血管病发病和死亡相对风险降低14%相关[10]。
从药物特点来上讲，美托洛尔、比索洛尔和阿替洛尔均为高β1选择性β受体阻滞剂。美托洛尔具有高脂溶性、无内在拟交感活性等特点。因主要经过肝脏代谢，非透析的慢性肾脏病患者无需根据肾功能调整剂量，透析后同样无需调整剂量[11]。而比索洛尔为水脂双溶性、无内在拟交感活性，在严重肾功能衰竭（肌酐清除率＜20ml/min）的患者，每日剂量不得超过10mg[12]。而阿替洛尔为水溶性，在肾功能损害时剂量须减少，血液透析可予清除[13]。对于不同阶段的慢性肾脏病伴高血压患者需安全而有效地选用β受体阻滞剂。
此外，临床研究也证实了高β1选择性β受体阻滞剂大量的心血管获益临床证据。MERIT-HF研究[14]发现对于收缩性心衰伴肾功能不全患者，美托洛尔能够显著降低全因死亡相对风险59%（HR0.41,95%CI.0.25to0.68;P0.），以及死亡和心衰恶化住院复合终点相对风险56%（HR0.44,95%CI,0.31to0.63;P0.0）（图3）。而CIBIS-2研究[15]则发现，对于左室收缩功能不全伴肾功能不全（eGFR45ml/min1.73m2）的患者中，比索洛尔治疗同样能显著性降低全因死亡率和心衰恶化住院复合终点相对风险28%（HR0.72，95%CI0.53to0.99)）。
图3MERIT-HF研究：在心衰合并eGFR＜45ml/min中美托洛尔可降低全因死亡相对风险59%
图4CIBIS-II研究：在心衰合并eGFR＜45ml/min中比索洛尔显著降低全因死亡和心衰再住院率
*除外缺血性心肌病总结
透析患者高血压发病率高，同时也是心源性猝死的高危人群，其中交感神经过度激活是透析患者心血管不良预后的重要机制。而高选择性β1受体阻滞剂能够通过平稳控制血压和心率，全程保护心脏，减少心血管事件和猝死风险，是改善透析伴高血压、冠心病*及心衰患者长期预后的一线选择。
来源：医学界心血管频道
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