摘要：脓毒症是机体对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症常引起心功能障碍，称为脓毒症心肌病，一直是人们感兴趣的话题。这篇综述我们探讨了脓毒症心肌病的定义、流行病学、诊断和病理生理学，重点是如何在临床中分析并理解脓毒症心肌病。诊断技术的进步提高了心肌异常检测的敏感性，但如何把这些异常与治疗策略和相关临床结局联系起来将是新的挑战。我们阐述了多种病理生理机制，但还不清楚这些机制在多大程度上属于机体的适应性反应。虽然脓毒症心肌病的监测和治疗应该以临床为导向，但更好地理解脓毒症心肌病的病理生理过程和内涵将有助于优化干预措施，改善临床结局。
脓毒性休克发生在循环、代谢和细胞严重异常时，表现为无低血容量的情况下，需要升压药支持和持续的高乳酸血症。脓毒性休克是典型的分布性休克，心输出量增加或正常，血管扩张引起低血压。因为心输出量增加，所以既往认为脓毒症患者的心脏收缩功能正常。但是，20世纪80年代中期一系列里程碑式的研究挑战了这一观点。一项放射性核素造影研究显示，脓毒症患者左心室射血分数（EF）降低。左心室收缩功能下降本应导致心输出量大幅下降，但如果液体复苏充分，左心室扩张，可使每搏量不至于明显下降。EF可逆性下降的患者比EF无下降的患者预后好。脓毒症心肌功能障碍的研究从一开始就充满困惑。
从最初的研究算起，这个领域已经有了很大的进步。EF依赖于负荷状态，相当不灵敏，现在已经有了比单纯测量EF更敏感和特异的左室收缩功能评估方法。脓毒症患者的左心室舒张功能和右心室功能也纳入了评估范围。然而，这些复杂技术的出现也给如何准确定义脓毒症心肌病带来了不确定性。使用不同的定义和标准给数据的分析和推衍带来了不便。有关脓毒症心肌功能障碍的机制，如循环介质、细胞异常、线粒体功能障碍和分子改变，已有出色的研究成果，但是还没能跟临床上可测量的血流动力学紊乱或有效的治疗策略紧密联系在一起。许多问题还没解决，如心肌功能障碍在多大程度上代表了器官衰竭的程度，多大程度上跟不良预后有关，以及脓毒症可逆性心肌抑制或许是一种类似冬眠的保护机制。
流行病学
当前对脓毒症心肌病的定义缺乏共识，所以报道的发病率差别很大，从10%到70%不等。范围太广，没有多少临床意义。就本综述而言，我们仅限于心脏泵功能异常；心律失常和心率自主调节的紊乱确实可见于脓毒症中，但超出了本次讨论范围。脓毒症心肌病的测量方法如表1所示。虽然不同测量方法的敏感性和特异性存在差异，但最大的问题还是对特定部位异常的重要性缺乏共识。定义应该局限于左心室，还是扩大到右心室？舒张功能异常是否应该包括在内，心力衰竭中舒张功障碍的定义是否可以扩展到脓毒症患者？对组织灌注没有损害的生理异常是否与那些有损害的生理异常一样重要？
诊断
左心室收缩功能
早期研究使用放射性核素显像来评估左心室收缩功能，现在常用超声心动图评估。通常定义异常EF的临界值在40%到50%之间。虽然EF具有容易获得并且无创的优点，但该参数可能不是评估左心室功能的最佳指标，因为它很大程度上依赖于心脏负荷状态。
整体纵向应变(GLS)是比EF更敏感的左心室功能指标。脓毒症患者中就已经显示出GLS异常。虽然GLS在预测心力衰竭患者的长期心血管死亡率方面可能优于EF，但在脓毒症心肌病患者中是否也是这样，目前还尚未证实。更敏感的指标可能不是更好的区分指标。
后负荷相关心功能是根据给定后负荷的预期正常心输出量计算测量心输出量与预测心输出量之间的比值；它与脓毒症的严重程度相关，在脓毒症患者中，与后负荷相关的异常心功能与高的死亡率相关。然而，由于后负荷(体循环血管阻力)的计算包含了心输出量，这种测量可能容易出现数学耦合测量误差。
也有一些复杂的评价方法被用于检测脓毒症左心室异常，许多是从动物模型研究中推断出来的。心室-动脉耦联，即通过放置左心室导管得出的左室动脉弹性与收缩末期弹性之间的比值，可以用超声心动图来估算。在一些脓毒症患者中已经观察到脱偶联现象。理论上讲这种方法可以指导治疗，但测量方法复杂，目前还没有干预性研究证明对结局有好处。
左心室舒张功能
脓毒症患者也会出现左心室舒张功能障碍，预后不良的患者舒张功能障碍更严重。我们建立的一种脓毒性休克小鼠模型中，EF降低、心室扩张的小鼠比EF正常、心室不扩张的小鼠预后要好。在左心室收缩功能障碍的情况下，心室扩张保证了每搏输出量，这可能是一种代偿性、适应性机制。
不确定的是，最初基于左心室收缩功能降低的脓毒症心肌病的定义是否应该扩展到也包括那些仅有舒张异常的患者。比较合并收缩期和舒张期异常患者与仅有舒张期异常患者的风险比的研究无助于解决这一难题。收缩期和舒张期异常背后的病理生理机制很可能是不同的。
最后，脓毒症患者舒张功能障碍的治疗意义尚不确定。尽管液体复苏的速度和容量可能需参考舒张功能，但很少有治疗已被证明可以改善舒张功能。儿茶酚胺具有正性变舒效应，同样也具有致心律失常和促炎作用。
右心功能不全
影响左心室收缩功能的机制可能也会影响右心室收缩功能。在心力衰竭或心源性休克的患者中，双心室功能不全预示着更差的预后。有脓毒症显示右心室功能不全。然而，急性呼吸窘迫综合征和机械通气也会影响右心室功能，因为右心室功能与后负荷相关，后负荷随低氧血症、高碳酸血症、吸气压力增加和呼气末正压增加而增加。出于这个原因，而且其关于预后价值的数据相互矛盾，孤立性右心室功能不全通常不在脓毒症引起的心肌功能不全的定义之内。
生物标志物
循环肌钙蛋白水平是急性冠脉综合征引起的心肌损伤的公认标志。脓毒症患者血浆肌钙蛋白I和肌钙蛋白T水平升高，与脓毒症左室收缩功能不全和心肌损伤相关。脓毒症患者存在血浆肌钙蛋白水平与死亡率的相关性；然而，在脓毒症中，当考虑到疾病的严重程度时，这种相关性大多消失。脓毒症中肌钙蛋白释放的机制尚不清楚，但似乎是由炎症而不是细胞死亡引起的心肌细胞胞浆渗漏所致；心肌缺血似乎不是罪魁祸首。血浆肌钙蛋白水平似乎是反映疾病严重程度的生物标志物。在危重患者中测量血浆肌钙蛋白水平作用有限，因为缺乏特异性，并且存在可以独立于心肌因素升高血浆肌钙蛋白水平的合并症，如肾功能衰竭。
B型利钠肽和N-末端前体BNP是心肌对室壁拉伸的反应而分泌的。由于脓毒症患者血液动力学不稳定，血浆BNP和NT-proBNP水平被认为是液体负荷状态的替代标志物和心肌抑制的早期指标。然而，与肌钙蛋白一样，利钠肽与疾病严重程度的关系似乎比与心功能的特定异常更密切。
脓毒症引起的心肌功能障碍通常被定义为一种功能性现象，而不是一种生化现象。引入生物标志物来定义脓毒症心肌病似乎使其与病理生理联系更紧密，但观察到生物标志物的释放通常与疾病的严重程度相关，这可能会引发混乱，让关于脓毒症引起的心肌功能障碍本身就是疾病还是仅仅反映了疾病的严重性变得更加不确定。
表1脓毒症心肌病的测量方法
机制
心脏，也像其它器官一样，脓毒症的功能障碍是由机体对感染的反应失调引起的。这种失调涉及脓毒症炎症反应的许多途径，由病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)驱动。这些PAMPs和DAMPs激活模式识别受体，包括Toll样受体，这些受体也表达在心肌细胞上。与脓毒症的其他炎症机制一样，这些反应作为机体防御的一部分在多大程度上具有适应性和保护性，以及它们在多大程度上可能变得有害，目前还没有完全阐明。因此，脓毒症心肌功能障碍的病理生理机制的治疗意义仍不确定。“治疗数字”(如EF)的诱惑可能会带来有害的长期影响。
虽然针对单个途径的治疗策略理论上具有吸引力，但在脓毒症的治疗中尚未被证明有效。在脓毒症期间，可能需要同时或在不同的时间处理多条途径。治疗还需要在个体患者身上进行滴定，以达到最佳效果，一刀切的方法不太可能使每个患者受益。探索脓毒症心肌病的病理生理学具有重要的意义，不仅有助于脓毒症的心血管治疗，也有助于理解脓毒症本身的机制和预后。
全心心肌缺血
尽管冠状动脉灌注减少被认为是脓毒症心肌抑制的潜在原因，但这一观察结果尚未在临床研究中得到证实。区域性心肌缺血也缺乏令人信服的证据，收缩功能障碍通常是全心表现。MRI研究显示脓毒症动物模型中高能磷酸盐水平正常，这表明底物输送不受限制。
心肌抑制物质
体外实验中，脓毒症休克患者的血清能抑制心肌细胞收缩，而非脓毒症患者的血清不能抑制心肌细胞收缩。由此产生了一种假设，脓毒症的可逆性心肌功能障碍是由循环“心肌抑制物质”引起的，即它是由循环中的细胞因子引起的。这一假设得到了肿瘤坏死因子和IL-1β导致心肌细胞抑制的研究结果的支持。许多其他循环介质也可能参与其中，例如，各种DAMPs，一氧化氮与白蛋白结合形成的S-亚硝基白蛋白。
炎症
Toll样受体信号对PAMPs和DAMPs的应答触发多种细胞内途径，包括核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶的激活。
细胞因子也激活诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。一氧化氮合酶的组成性异构体释放低剂量的一氧化氮，通过cGMP途径调节血管张力，免于氧化损伤，抑制白细胞和血小板与内皮的粘附，并增加心肌收缩性。诱导型一氧化氮合酶的过度表达是休克中血管扩张和低血压的主要机制。氧化应激也可能导致脓毒症心肌功能障碍，自由基清除剂能改善脓毒症小鼠模型的心功能。一些证据支持iNOS抑制剂在脓毒症实验模型中的治疗效果，但目前还没有涉及疗效的临床试验；过度的血管收缩和/或对免疫反应的有害影响是其潜在的问题。
最初对脓毒症的抗炎治疗的
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