1.文章来源介绍
年8月28日，郑州大学张水军团队在Hepatology杂志上发表题为“RegulatorofG-proteinsignaling14protectstheliverfromischemiareperfusioninjurybysuppressingTAK1activation”的研究论文，报道了肝脏缺血再灌注损伤（IR）模型中，G蛋白信号传导调节因子14（RGS14）抑制TAK1-JNK/p38信号通路，保护肝脏免受IR损伤。
2.研究背景及科学问题
肝脏缺血再灌注损伤（IR）是肝切除、肝移植、失血性休克、心肌缺血和中风等疾病的常见并发症。肝脏IR可快速诱发急性肝炎，导致严重的肝细胞损伤、器官功能障碍等，进而影响患者的康复及预后1。RGS14是RGS家族中的一种支架蛋白，主要在淋巴细胞、单核细胞和树突细胞中高度表达。前期研究表明，RGS14可通过调节趋化因子受体表达，影响趋化因子向淋巴细胞的募集，进而影响淋巴细胞的粘附和迁移2，但其在肝脏IR中的作用及其潜在机制尚不清楚。
3.创新技术与方法
作者构建了RGS14全身敲除小鼠(RGS14-KO)和肝脏特异的RGS14过表达(RGS14-TG)小鼠，及70%肝脏IR小鼠模型。生理生化指标检测，发现RGS14抑制TAK1-JNK/p38信号通路，保护肝脏免受IR损伤。
4.重要发现及亮点
1）RGS14减轻IR诱导的肝损伤
作者筛选发现RGS14与肝脏IR具有良好相关性，且RGS14在肝脏IR模型中显著高表达。为了探究RGS14在肝脏IR中的作用，作者利用RGS14敲除RGS14-KO和RGS14-TG小鼠开展实验，结果显示，RGS14缺失显著加重IR诱导的肝损伤；过表达RGS14抑制了IR诱导的肝损伤。说明RGS14减轻IR诱导的肝损伤。
2）RGS14通过调节肝脏炎症和肝细胞凋亡来对抗IR诱导的肝损伤
为了探究RGS14是否通过调节肝脏炎症反应和肝细胞凋亡，进而在IR诱导的肝损伤中发挥作用，作者利用RGS14-KO小鼠、RGS14-TG小鼠及RGS14敲除和过表达细胞开展实验。发现RGS14缺失显著加重了IR诱导的肝损伤表型，并激活了肝脏炎症反应和细胞凋亡；过表达RGS14，表型与缺失RGS14相反。综上结果表明，RGS14通过调节肝脏炎症反应和肝细胞凋亡来对抗IR诱导的肝损伤。
3）RGS14通过抑制TAK1-JNK/p38信号通路发挥保护作用为了进一步探究RGS14在IR诱导的肝损伤中的作用机制，作者开展了肝脏组织的RNA-Seq，分析发现转化生长因子-β活化激酶1（TAK1）及其下游效应子JNK和p38的磷酸化在RGS14-KO小鼠的肝组织中增加，但在RGS14-TG小鼠的肝组织中显著降低。尤为重要的是，抑制TAK1磷酸化，RGS14对JNK和p38的作用消失，进而阻断炎症反应和细胞凋亡，改善IR诱导的肝损伤。综上结果表明RGS14通过抑制TAK1-JNK/p38信号通路的激活，进而保护肝脏免受IR损伤。
5.对领域贡献
作者发现，在IR诱导的肝损伤模型中RGS14表达增加，并成功构建了RGS14-KO和肝细胞特异性RGS14-TG小鼠。阐明RGS14通过抑制TAK1-JNK/p38信号通路的激活，进而保护肝脏免受IR损伤。RGS14可能可以作为将来降低肝脏IR发生率的潜在治疗靶点。
6.存在问题及分析
本研究主要借助小鼠及体外细胞开展实验，但IR作为一种常见的临床并发症，需要更多的临床数据支持。该团队于年2月在Hepatology上发表的论文提示TRIM27通过抑制转化生长因子β激活激酶1（TAK1），减轻肝缺血/再灌注损伤3，作用机制与RGS14相似，TRIM27与RGS14是否协同调控IR诱导的肝损伤？其作用机制还有待进一步探究。
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