作者：刘曼华，尹琼，高启军，孔海英
单位：湖北医院心内科
摘要目的
探讨氯吡格雷与替格瑞洛分别联合阿司匹林对急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）并发慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）患者主要心血管事件（majoradversecardiacevents，MACE）、全因死亡及呼吸困难发生风险的影响。
方法
研究对象选取湖北医院年6月至年6月收治的ACS并发COPD患者共例，以随机区组法分为A组（70例）和B组（70例），分别在阿司匹林基础上加用氯吡格雷与替格瑞洛辅助治疗，比较两组患者随访MACE发生率，全因病死率，出血事件发生率及呼吸困难发生率等。
结果
B组随访MACE发生率显著低于A组，差异有统计学意义（P0.05）；两组随访全因病死率比较，差异无统计学意义（P0.05）；两组患者出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P0.05）；同时，B组呼吸困难发生率显著高于A组，差异有统计学意义（P0.05）。
结论
相较于氯吡格雷，替格瑞洛联合阿司匹林治疗ACS并发COPD患者可有效降低MACE发生率，未导致出血程度加重和风险上升，但在一定程度上增加呼吸困难发生可能。
已有研究显示，因吸烟、全身炎症反应、肺部通气功能减退及高龄等影响，慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）患者罹患急性冠状动脉综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）风险较正常人群增加8~10倍；同时COPD患者行再灌注及二级预防干预依从性较长，远期主要心血管事件（majoradversecardiacevents，MACE）发生率亦显著增加[1-2]。大量临床报道证实，阿司匹林为基础联合抗血小板方案可有效降低ACS患者远期MACE发生率[3-4]，其中氯吡格雷与替格瑞洛是目前最为常用强化抗血小板药物，且替格瑞洛治疗有效率优于氯吡格雷，但因其可能导致更为严重呼吸困难症状，故对于ACS并发COPD患者采用何种联合抗血小板方案可使患者获得更佳临床受益尚需进一步随机对照研究加以证实。本次研究以ACS并发COPD患者共例作为研究对象，分别在阿司匹林基础上加用氯吡格雷与替格瑞洛辅助治疗，比较两组患者随访MACE发生率，全因病死率，出血事件发生率及呼吸困难发生率等，探讨两种抗血小板方案对ACS并发COPD患者MACE、全因死亡及呼吸困难发生风险的影响，现报道如下。
1资料和方法
1.1一般资料
选取湖北医院年6月至年6月收治的ACS并发COPD患者共例为研究对象，以随机区组法分为A组和B组，每组各70例。纳入标准：（1）符合《非ST段抬高型ACS诊断和治疗指南》（年）诊断标准[5]；（2）符合《COPD诊治指南(年修订版)》COPD诊断标准[6]；（3）年龄50~80岁；（4）医院伦理委员会批准；（5）患者或家属知情同意。排除标准：（1）研究药物应用禁忌症；（2）口服抗凝药；（3）应用PA阻滞及诱导剂；（4）COPD急性发作期；（5）凝血功能障碍；（6）恶性肿瘤；（7）自身免疫系统疾病；（8）恶性肿瘤；（9）严重脏器功能障碍；（10）临床资料不全。
1.2治疗方法
两组患者均给予扩张冠状动脉、抗心肌缺血及抑制心室重构等相同对症干预，根据病情及患者意愿行经皮冠状动脉介入治疗；其中入院当天口服阿司匹林（黑龙江乌苏里江制药有限公司哈尔滨分公司生产，规格mg，国药准字H）负荷剂量mg，之后维持剂量mg/d；A组患者给予氯吡格雷（法国SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC生产，规格mg，进口批准文号H20750）负荷剂量mg，之后维持剂量75mg/d；B组患者给予替格瑞洛（瑞典AstraZenecaAB生产，规格90mg，进口批准文号H0486）负荷剂量mg，之后维持剂量mg/d，分两次服用；两组患者治疗时间均为12个月。
1.3观察指标
（1）随访1年，记录患者MACE发生例数，包括缺血性脑卒中、再发心肌梗死及心源性死亡，计算百分比；（2）随访1年，记录患者全因死亡例数，计算百分比；（3）随访1年，记录患者出血事件发生例数，计算百分比；出血事件参照心肌梗死溶栓试验（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）标准进行严重程度分级[5]，其中轻微出血指肉眼或影像学可见出血，血红蛋白下降＜3g/dL；小出血指肉眼或影像学可见出血，血红蛋白下降为3~5g/dL；（4）随访1年，记录患者呼吸困难发生例数，计算百分比；（5）研究药物相关呼吸困难判定标准[7]：①既往无呼吸困难症状，用药后发生；②不伴随哮喘、胸痛、端坐呼吸及夜间阵发；③多发生于安静状态，心肺功能检查无异常，且不影响运动耐量。
1.4统计学分析
选择SPSS20.0软件对本次研究数据进行分析；其中计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验。计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组基线资料比较
两组年龄比较，差异无统计学意义[（65.74±8.19）岁vs.（65.61±8.12）岁，P0.05]；两组其他基线资料比较，均差异无统计学意义（P0.05），详见表1。
2.2两组随访主要心血管事件发生率比较
B组随访MACE发生率显著低于A组，差异有统计学意义（P0.05），详见表2。
2.3两组随访全因病死率比较
A组和B组随访全因病死率比较，差异无统计学意义[7.14%（5/70）vs.4.29%（3/70），P0.05]。
2.4两组出血事件发生率比较
两组出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P0.05），详见表3。
2.5两组呼吸困难发生率比较
A组和B组患者呼吸困难发生率分别为，；B组呼吸困难发生率显著高于A组，差异有统计学意义[20.00%（14/70）vs.7.14%（5/70），P0.05]。
3讨论
ACS患者因冠状动脉粥样硬化斑块不稳定性增加及破裂，血管内皮组织因子和胶原蛋白暴露在外而诱发血小板局部聚集活化，进而导致血栓形成；已有研究显示，斑块破裂与血栓形成在冠状动脉粥样硬化病情发展及不良心脏事件发生方面发挥着关键作用；其中血栓栓塞被认为是引起动脉粥样硬化程度加重及相关并发症出现的主要始动因素[8-9]；故有效抗血小板干预在ACS患者临床治疗中的重要性已被广泛认可。
阿司匹林是最为常用抗血小板药物之一，但其单独应用难以获得满意抗血小板聚集作用[10]；近年来在其基础上加用氯吡格雷、替格瑞洛等强效抗血小板药物已获得多个诊疗指南推荐[11]；其中氯吡格雷联合阿司匹林是目前ACS患者常用强化抗血小板方案，但近年来临床报道显示[12]，氯吡格雷抗血小板作用仍然偏弱，且易受肝内细胞色素P酶代谢激活、P2Y12受体不可逆结合及CYP2C19基因多态性等因素影响，超过15%患者可见药物敏感性低甚至无反应发生，氯吡格雷抵抗已成为导致ACS患者治疗后疗效欠佳主要原因之一；同时，氯吡格雷还存在起效缓慢，作用为不可逆性等问题，不适用于急诊经皮冠状动脉介入治疗患者，且停药后需经6~7d恢复期方可实现血小板活性恢复。而替格瑞洛属于腺苷二磷酸受体抑制剂类抗血小板药物，相较于氯吡格雷，替格瑞洛无需经肝脏代谢即可快速于人体内起效，且抗血小板活性可逆，可被用于突发大量出血及紧急手术患者[13]；部分学者报道认为应将替格瑞洛作为ACS患者临床治疗首选，且欧美国家及我国相关临床诊疗指南已将其列为一线抗血小板药物[14]。但需要注意替格瑞洛已被证实可增加患者呼吸困难发生率，而推广使用时间不足及经验欠缺，亦造成其临床应用受限明显，尤其对于ACS并发COPD患者，更缺乏相关临床证据加以支持。
本研究结果中，B组患者随访MACE发生率显著低于A组，差异有统计学意义（P0.05）；两组患者出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P0.05）；证实替格瑞洛联合阿司匹林用于ACS并发COPD患者治疗有助于降低MACE发生风险，且未导致出血程度加重，与以往研究结论相一致。但两组患者随访全因病死率比较，差异无统计学意义（P0.05），笔者认为这可能与研究入选样本量少及随访时间过短有关，还有待更大规模随访研究证实。
已有研究显示[15-16]，替格瑞洛口服诱发呼吸困难发生率较氯吡格雷显著提高，这一几率与用药剂量呈正相关；而部分学者报道认为这一现象可能与替格瑞洛具有上调血浆腺苷水平作用关系密切；本研究结果中，B组患者呼吸困难发生率显著高于A组，差异有统计学意义（P0.05），则进一步证实以上结论；但两组患者出现呼吸困难症状均为一过性或轻度呼吸困难，且未对心肺功能产生明显影响。
综上所述，相较于氯吡格雷，替格瑞洛联合阿司匹林治疗ACS并发COPD患者可有效降低MACE发生率，未导致出血程度加重和风险上升，但在一定程度上增加呼吸困难发生可能。
参考文献（略）
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