发表于MediacalGases/22卷（）1号
共同举办教育讲座“二氧化碳和氢气的临床应用”
氢气吸入疗法的可能性
CurrentStatusofNovelHydrogenInhalationTherapy
铃木昌1，2）
1)东京医院急诊科2)庆应义塾大学氢气治疗开发中心
Keywords:氧化应激，缺血再灌，药品研发
要旨
分子氢在动物实验模型中证实了多种多样的效果。发挥这种效果的机制虽然被以活性氧清除活性和作为分子的氢的性质来解释，但其详细情况还不清楚。虽然对人临床应用正逐渐开始，但作为药品被广泛使用的前进道路还很险峻。考虑到为使氢作为有效药物被认知所必需的药品开发阶段，特对氢医学现状进行摘述。
前言
分子氢因在多种病态模型中表现出惊人的效果而受到瞩目1，2）。虽然其显著效果被以对hydroxyradial（OH·）和perroxynitrite（ONOO-）的还原中和作用来解释，但它实际的作用机制如何，即使说还完全不清楚也不为过。另外，以许多动物实验中的效果为基础，将其应用于临床的期待很高，但由于分子氢在被应用于人类病态治疗之前仍存在许多障碍，所以还没进入普及阶段。本文尝试从研发到产业化的过程这个角度，摘述分子氢应用于医学的现状和发展过程（图1）。
动物模型中分子氢的效果
从药物研发过程来看，首先存在包括invivo、vitro的实验阶段（图1）。在这个阶段，将使用实验动物模型等进行有前途药物的发现和验证，会发表大量研究论文。
氢存在于自然界，一些细菌拥有hydrogenase（2H+＋2e-?H2），以将氢分子用作能量。肠内细菌中存在利用氢和产氢的细菌。但是，由于包括人类在内的高级生物体内不存在hydrogenase，所以一直以来氢被认为不具任何效果，同时也被认为是无害的。然而，现已明白分子氢本身在物理性质上具有微弱的还原力，例如，与谷胱甘肽和维生素C相比，其还原力不足其1%。
年，大泽等人着眼于这种分子氢稳定的还原力，发现了氢可以基本上选择性地清除OH?和ONOO-这些对生物来说可称之为坏蛋的有害活性氧类，而另一方面，它几乎不会还原那些对于生物来说是有用信号的活性氧类。因此，作为这些有害活性氧类大量产生的病态，就使用脑梗塞模型进行了实验，以研究缺血再灌流引起的脑中产生的大量OH·会否被氢气消除，从而减小梗塞范围，结果使用2%的氢气得到了很好的效果3）。这项研究成为契机，之后大量的研究开始了。
如果对脑梗塞有效的话，当然可期待对心肌梗塞也同样有效。佐野等人对心肌进行了同样的实验，确认了同样的效果4，5）。在这项研究中，开始吸入2%氢气后，氢气很快就出现在血液中，同时也到达了心肌内，吸氢结束后这些现象立即消失。也就是说，这表明吸入的氢气能立即到达靶向器官。更令人吃惊的是，氢气甚至还抵达到了按理说血流已中断的缺血的心肌内。氢气具有良好的扩散性，这表明氢气能够不依赖直接性的血流而抵达缺血病灶。
基于这些研究成果，我们认为氢气在心脏骤停后症候群中能发挥重大作用。心脏骤停后症候群是由于心脏停止导致以大脑为首的各种脏器暴露于缺血状态下而产生的全身性缺血再灌注损伤。特别是大脑对缺血非常脆弱，所以意识障碍的迁延成为其主要特征。另外，心脏骤停原因大多是缺血性心脏病。因此，如果分子氢能抑制缺血再灌注损伤，那么就一定能对心脏骤停后症候群发挥很大作用。林田通过大鼠心脏骤停模型进行验证，证明具有与低温疗法（体温管理疗法）同等的效果，与体温管理疗法联合使用会有叠加效果。
分子氢能应用于临床吗？
从药物研发过程来看，在使用动物实验模型等进行完有前途药物的发现和验证之后，将进入到下一个为了临床应用目的而展开的阶段（图1）。但是，绝大部分药物研发都终结于仅发表了研究论文而已，实际上对临床毫无用处。这被认为是在创新发展阶段中，存在于研究阶段和产品化开发阶段之间的一大障碍，被称为Devilriver（恶魔河）。为了不让研究仅仅停留在研究阶段就结束，离不开将种子与临床需求结合到一起的智慧。
在此之前，有必要确认清楚，氢是否真的能安全地引入到医疗现场，以及对人体是否有害。
为了将分子氢作为药物利用，较之药效药理，必须先保证安全。一般情况下，也许会立即想到氢气有爆燃危险吧。然而，实际上氢分子和氧分子发生反应需要非常大的能量来激活，燃点在℃以上。另外，据NASA的报告，在存在氧气的条件下，4.1%以下的氢气没有爆炸危险8）。此外，由于它非常轻，具有很高的扩散性，甚至能穿过玻璃，所以不可能在正常的室内滞留而导致浓度上升。因此，使用4%以下的氢气并无燃爆危险，可安全使用。
如前所述，分子氢一向被认为对人体没有任何作用。也就是说，既非有益也没有害处。NASA研究了氢气对人体的影响，并报告了无害8）。另外，在法国为了预防减压病而使用氢气以代替氮气，确认了其安全性9）。但遗憾的是，必须注意这些并不是按临床试验或临床治疗研究所要求的标准进行的不良事件观察。话虽如此，饱和含有分子氢的所谓氢水正形成市场，因为这些产品并非药品，所以在食品卫生法的范畴内是容许的。因此，已在部分产品上被容许的分子氢的利用，在作为药品的开发中受到严格限制，如果不能跨越强大的壁垒就无法提供给患者使用，处于进退两难的困境之中。另外，分子氢医学的发展可能因为某些不当的“氢产品生意”而受到阻碍，这方面存在很大悬念。
分子氢的临床应用
从药物研发过程来看，跨过了Devilriver（恶魔河）之后，必须要确认被认为安全且对人体无害的分子氢能否临床应用（图1）。氢气的吸入方法有两种，也就是，自主呼吸下的给药和人工呼吸管理下的给药这两个方式。无论哪种情况，都需要验证能否用现有技术给药，并在此基础上研究是否有效。
在急性心肌梗塞中，在施行经皮冠状动脉成形术时，也就是在即将发生缺血再灌流时进行了吸入氢气试验。在这个临床研究中，使用氢氧混合气瓶在自主呼吸下吸入。在安全性方面，未发现明显的可能起因于氢气的不良事件。病例数量有限，虽然对比数少，但6个月后证实左心室射血能力得到改善，对人有效。尽管机制仍然不清楚，但暗示其可能在重塑中起作用10）。
心脏骤停后症候群是血液动力学不稳定且意识障碍持续时间长的疾病，因此人工呼吸治疗必不可少。当然没有将氢气混入人工呼吸机的装备。不仅如此，人工呼吸机的流量计大部分都采用铂金的热流传感器。铂金是氢气催化剂，加热时多少会存在危险。因此，我们使用超声流量传感器的人工呼吸机，将来自人工呼吸机的供气和来自4%氢+96%氮的混合气瓶的气体按1:1比例混合后，采用容量控制式换气，使患者吸入2%氢气成为可能（图2）。为了弄清楚该方法是否可行以及是否存在安全问题，将其应用在5例心脏骤停后症候群上11）。
这项研究表明，用现有技术可以在人工呼吸管理下进行氢气吸入。实际上在2%的氢气吸入过程中确认到了血中氢浓度的上升13）。虽然因条件所限仅吸入了18小时的氢，但5例患者中，心源性心脏骤停的4例全部都已经回归社会。这个研究中也未发现可能由氢引起的明显不良事件。
由此证明，氢气吸入是可以在现有技术下临床应用的，没有观察到由于氢气引起的不良事件，可以预期有一定的效果。
氢气吸入疗法的临床试验
从药物研发过程来看，虽然已证明了氢气吸入疗法没有淹死在Devilriver（恶魔河）而且临床应用也是可以的，但为了将其作为治疗方法确立起来，还需要进一步的证据水平较高的临床试验和治疗实验。要抵达这里，横梗着一道因资金和资源不足而无法开展临床试验的Deathvalley（死亡谷）（图1）。近年来，用于药物研发的临床试验和治疗实验的限制有所加强，难度加大，这对于缺乏包括资金在内的资源的学术研究员来说，犹如被置于无水可用的沙漠当中。
针对心脏骤停后症候群的临床试验在赞助商企业的厚意下得以开始。目前在特定临床研究中作为先进医疗（B）正在进行中。该临床试验直接采用前述对5例患者进行的前期研究中所使用的技术，进行双盲随机对照试验12）。据我们所知，这是世界上第一个氢气相关的正式临床试验。
如前所述，氢气并未被认定为药品。将其用于治疗，属于混合诊疗，医保范畴的临床试验不能进行。像心脏骤停后症候群那样需要投入大量医疗资源的疾病，又不能与医保治疗联合进行的临床试验，事实上是不可能的。因此，我们利用了评估医疗（译注：“评估医疗”是指使用厚生劳动大臣指定的先进医疗技术进行的医疗和其他医疗，目的是评估将来是否应将其纳入公共保险给付对象之内）框架内的先进医疗制度。因此，新药研发有着远远超过少数医学研究人员能够应付的程度的障碍。作为研究项目主管，正急切期待着现在进行中的针对心脏骤停后症候群患者的临床试验结果。
如果该临床研究结束并确认有效，那么，经过进一步临床治疗实验并得到药事审批后，才能成为确定的治疗手段。而且，我们期待着这种治疗手段能得到进一步的验证并逐渐普及开来。从药物研发过程视角来看，即使通过了Deathvalley（死亡谷），前方也将面对达尔文海（Darwiniansea）（图1）。目前分子氢的临床应用研究所处的位置可以说正在跨越Deathvalley（死亡谷）而向着Darwiniansea（达尔文海）方向进发。在这一过程中，需要众多学术研究人员超越立场的理解和支持。
分子氢为何有效？
分子氢还在开发阶段，虽然在动物模型中显示对许多病态有效，但还没有能够称得上对人有效的证据。就算是对某种病态有效，但是它如何作用于生物体目前还不知道。
之前一直以为，分子氢是通过清除活性氧类来减轻氧化应激并在各种病态上发挥作用的。然而，由于直接观察非常困难，所以还不能说已经实际证明了这点。在我们针对以人为对象的心源性心脏骤停所进行的氢气吸入疗法的初步试验(pilotstudy)中，实际观察到显示氧化应激和还原力水平的D-ROM/BAP出现了波动13）。但是，其意义还没有达到可以充分探讨的水平。
在我们进行的出血性休克的动物模型中，观察到与以前对出血性休克的分子氢研究不同的急性效应，获得了很有意思的发现。在传统的模型中，以分子氢对出血后循环动态的恢复而产生缺血再灌注损伤并发生肺损伤的抑制作用为主。我们观察了脱血时和输液复苏时血行动态的影响。结果发现，脱血后的输液复苏过程中的血压在氢气吸入组中得到更好的恢复，急性期生存率得到了提高。另外，在脱血时诱导的休克时，氢气吸入组的血压未下降，需要更多的脱血。这些仅仅凭对缺血再灌注损伤的抑制作用是很难解释的。从它对舒张压发挥了很强的效果来看，可以认为血管的收缩性得以保持，从而促进了有效的全身器官血流的再分配。想象内皮功能与其血管功能有很深的关联是合理的，事实上，暗示氢气组的Glycocaryx得到了保持14）。也就是说，氢气给药对保持血管内皮功能的稳态起到了帮助。由于有报告说，在其他出血性休克模型和缺血再灌注损伤的模型中也观察到血管透过性亢进和器官及血管周围的水肿15），因此氢气通过某种机制帮助维持血管内皮功能的稳态是有可能的一种假说。如果氢气有助于清除ONOO-，则可能对血管内皮中NO的行为发挥某种效应。
中尾等人的小组发现，在高浓度氧造成的肺损伤模型中施用氢气可以抑制肺损伤，通过赋活Nrf2系统来提高HO-1活性，从而产生抗炎症反应。一旦发生细胞障碍，那么血红素就会游离出来，而血红素中的铁会在Fenton反应下产生OH?，但有可能氢分子就作用于其路径16）。
因此，分子氢被认为具有多面作用，对病态发挥各种各样的效果（图3）。今后，作用机制的阐明对于临床应用来说也是必须的条件。在成为药品之前，除了有效性之外，还需要在药品开发层面获得容量依赖性、给药期间、体内动态和有无毒性等信息。这些都有待精力充沛的研究。
结语
分子氢无色透明，无味，无刺激性，所以给病人施用时，不会增加病人身体任何负担。另外，由于被认为是无害的，并能很好地扩散，所以估计它能很容易穿过细胞膜到达病态的核心中枢部分。因此，它应该能成为理想的药物。分子氢要得到临床应用还有很大的障碍，也可能溺毙在Darwiniansea(达尔文海)。然而，接触过氢医学的大多数研究人员都会被其惊人的效果所俘虏，并抱有梦幻般的宏大愿景。我们期待着无数医疗工作者和药学工作者超越立场分歧，齐心协力，使这个梦幻般的药品的上市得以成为现实。
COI
作者从大阳日酸株式会社获得了奖学金。
文献
1)SanoM,SuzukiM,HommaK,etal:Promisingnoveltherapywithhydrogengasforemergencyandcriticalcaremedicine.AcuteMedSurg,5:-,.
2)IchiharaM,SobueS,ItoM,etal:Beneficialbiologicaleffectsandtheunderlyingmechanismsofmolecularhydrogen-
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