本文刊于：岭南心血管病杂志，，26（04）：--
作者：周秀1，摩晓现1，成力2
单位：1.医院心血管内科；2.医院心血管内科摘要目的
探究血清生长分化因子15（growthdifferentiationfactor15,GDF15）、和肽素、缺血修饰清蛋白（ischemicmodifiedalbumin,IMA）在急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）治疗后发生心肌损伤患者中的表达情况，并初步探究3者的诊断价值。
方法
选择年2月至年2月在医院治疗的例ACS患者为研究对象，根据PCI治疗后是否出现心肌损伤分为对照组（78例）、心肌损伤组（46例）。收集患者临床信息，采用酶联免疫吸附法检测血清GDF15、和肽素、IMA浓度，分析其与全球急性冠脉事件注册（GRACE）评分的关系。采用Logistic回归分析影响ACS患者PCI治疗后心肌损伤的危险因素，采用受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC）和曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）评估GDF15、和肽素、IMA对ACS患者PCI治疗后心肌损伤的预测价值，对比3项联合、单项诊断效能。
结果
与对照组相比，心肌损伤组血清CK-MB、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、GDF15、和肽素、IMA浓度均显著升高，且随着疾病程度的加重而逐渐升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。Logistic回归分析结果显示，GDF15、和肽素、IMA是ACS患者PCI治疗后心肌损伤的危险因素（P＜0.05）。ROC分析显示，GDF15R对心肌损伤预测的AUC为0.（95CI%:0.~0.）；和肽素预测心肌损伤的AUC为0.（95CI%:0.~0.）；IMA对心肌损伤预测的AUC为0.（95CI%:0.~0.）。GDF15、和肽素、IMA联合诊断ACS患者PCI治疗后心肌损伤的灵敏度、准确度显著高于GDF15、和肽素、IMA单项检测，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论
ACS患者PCI治疗后发生心肌损伤会造成血清GDF15、和肽素、IMA浓度升高，3者在ACS患者PCI治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值，且联合检测后诊断价值更优。
急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）属于临床常见高危重症，发病率、致死率较高，经皮冠状动脉介入(percutaneouscoronaryintervention,PCI)治疗是ACS的主要治疗方式之一，其临床效果较好，但部分患者围术期会发生心肌损伤、心肌梗死等不良事件，这又增加ACS患者的病死率[1]。故探究ACS患者PCI治疗后心肌损伤发生机制，寻找心肌损伤生物学标志，对于ACS患者PCI治疗后心肌损伤预测、治疗，改善患者预后十分重要。临床研究发现，在心肌梗死、心肌损伤患者血清中生长分化因子15（growthdifferentiationfactor15,GDF15）、和肽素、缺血修饰清蛋白（ischemicmodifiedalbumin,IMA）浓度均升高，且在心肌损伤中具有一定的诊断、预后评估价值[2-4]，然而，3项指标与ACS患者PCI治疗后心肌损伤的关系，目前尚不清楚。本研究通过检测PCI治疗后心肌损伤的ACS患者血清GDF15、和肽素、IMA浓度，初步探究3项指标在ACS患者PCI治疗后心肌损伤中的诊断价值。
1资料和方法
1.1一般资料
选取年2月至年2月在医院进行治疗的例ACS患者进行研究，其中男77例，女47例；年龄（58.53±12.24）岁；不稳定心绞痛39例，ST段抬高性心肌梗死56例，非ST段抬高性心肌梗死29例。根据患者PCI治疗后是否发生心肌损伤[5]分为对照组（78例）、心肌损伤组（46例）。对照组男46例，女32例，年龄（57.42±11.96）岁；心肌损伤组男31例，女15例，年龄（57.71±12.06）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P0.05）。
1.2纳入与排除标准
纳入标准：（1）年龄20~80岁；（2）符合欧洲心脏病学学会、美国心脏病学会规定的关于ACS的诊断标准[6]；（3）患者均进行PCI治疗；（4）临床、病理资料完整，签署知情同意书。排除标准：（1）近期发生创伤、感染的患者；（2）异常原因引发的心绞痛如血管痉挛的患者；（3）肝、肾重要器官严重损伤的患者；（4）合并心肌炎、心脏瓣膜病等的患者；（5）合并肿瘤、类风湿关节炎等自身免疫疾病的患者；（6）妊娠、贫血患者。
1.3研究方法
1.3.1临床资料收集入院后统计患者的基本信息，如年龄、性别、既往高血脂、原发性高血压（高血压）、糖尿病、吸烟、心绞痛史；检测患者入院三酰甘油（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（highdensitylipoproteincholesterol,HDL-C）、总胆固醇（totalcholesterol,TC）、白细胞计数。所用仪器为美国贝克曼公司au全自动生化检测仪。肌酸激酶同工酶（creatinekinaseisoenzyme-MB,CK-MB）、心肌肌钙蛋白T（cardiactroponin,cTnT）等采用放射免疫法检测。
1.3.2样本收集方法患者PCI治疗后24h时后采集静脉血3mL，置于EDTA抗凝管中，于4℃下以×g离心10min，分离上清液，置于-80℃保存。
1.3.3血清标志物浓度检测方法GDF15检测试剂盒（货号XFEA）购于上海信帆生物科技有限公司公司；和肽素检测试剂盒（货号：EY-elisa）购于上海一研生物科技有限公司；IMA检测试剂盒（货号JK-(a)-）购于上海晶抗生物工程有限公司。检测一般步骤：设定标准孔、待测孔、空白孔，依次加入μL梯度浓度标准品、测样品、标准品稀释液，酶标板封板后37℃温育1h。弃去孔内液体，甩干，加工作液AμL，封板后37℃温育1h。弃去孔内液体，洗涤、拍干后，每孔加工作液BμL，封板后37℃温育1h，洗涤、拍干后，每孔加TMB封板37℃避光显色30min，加终止溶液50μL终止反应，采用ThermoFisher公司MultiskanFC酶标仪检测各孔nm处光密度值（OD值）。以标准品浓度为横坐标，以测定吸光度值作为纵坐标制作标准曲线，根据样品测得OD值，计算样品浓度。
1.4统计学分析
本文统计学分析均使用SPSS20.0软件完成。计数资料以[n（%）]表示，采用卡方（χ2）检验。计量资料均符合正态分布，以均（均数±标准差）表示，行独立样本t检验。利用Logistic分析对影响ACS患者PCI治疗后心肌损伤的危险因素进行分析。采用受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristiccurve,ROC）和曲线下面积（areaunderthecurve,AUC）评估GDF15、和肽素、IMA对ACS患者PCI治疗后心肌损伤的预测价值。均以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者基线资料比较
与对照组患者相比，心肌损伤组患者血清CK-MB、cTnT浓度均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、年龄、既往病史、血脂水平、血管病变类型比较，差异无统计学意义（P0.05），详见表1和表2。
2.2两组患者血清GDF15、和肽素、IMA浓度比较
与对照组患者比较，心肌损伤组患者血清GDF15、和肽素、IMA浓度均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。
2.3不同危险层组患者血清GDF15、和肽素、IMA浓度比较
根据GRACE评分将患者分为低危组（≤分）、中危组（分~分）、高危组（分）。与低危组患者相比，中危组、高危组患者血清GDF15、和肽素、IMA浓度均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与中危组患者相比，高危组患者血清GDF15、和肽素、IMA浓度均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。
2.4Logistic回归分析结果
以ACS患者PCI治疗后心肌损伤为因变量，将CK-MB、cTnT、GDF15、和肽素、IMA等因素纳入Logistic回归分析，结果显示，GDF15、和肽素、IMA是ACS患者PCI治疗后心肌损伤的危险因素（P＜0.05），见表5。
2.5受试者工作特征曲线分析结果
ROC分析结果显示，GDF15R对心肌损伤预测的AUC为0.（95CI%:0.~0.），最佳截断值为0.，约登指数为0.；和肽素预测心肌损伤的AUC为0.（95CI%:0.~0.），最佳截断值为7.12，约登指数为0.；IMA对心肌损伤预测的AUC为0.（95CI%:0.~0.），最佳截断值为51.31，约登指数为0.，见图1。
2.6GDF15、和肽素、IMA联合检测在ACS患者PCI治疗后心肌损伤中的诊断价值
以GDF15、和肽素、IMA的截断值作为ACS患者PCI治疗后心肌损伤诊断阳性标准，则GDF15R＞0.、和肽素＞7.12、IMA＞51.31为阳性，检测结果见下表6。以临床检测结果作为“金标准”，GDF15、和肽素、IMA联合诊断ACS患者PCI治疗后心肌损伤的灵敏度、准确度高于GDF15、和肽素、IMA单项检测，差异有统计学意义（P＜0.05），见表7。
3讨论
ACS属于常见的心脑血管病症之一，由于发病后进展较快造成患者病死率高。目前，ACS已成为威胁人类健康的主要疾病之一。及早发现、确诊、靶向治疗对提高ACS患者预后具有重要的临床意义。临床研究发现，ACS患者在发病早期无特异性临床表现，仅有部分患者出现心电图（ECG）异常[7]。以往将cTnT作为ACS早期临床外周血诊断标志物，其具有较高的诊断效能，但研究发现在慢性或急性肾衰竭患者血清中也可检测到cTnT浓度升高[8]。因此，寻找更具体的血清标志物对ACS的临床诊断具有重要价值。
GDF15为转化因子β家族成员之一，一般生理状态下在胎盘、前列腺组织中表达较多，近期研究发现，GDF15异常表达与心血管疾病的发生、发展有关。Tanrikulu等[9]发现类风湿关节炎患者血清GDF15浓度升高，且与疾病活动性和动脉粥样硬化的发生有关。一项前瞻性研究显示，GDF15浓度与心血管疾病发生、病死率的增加风险相关，随着GDF-15浓度的增加，不良事件风险也增加，心血管病死率升高，提示其是造成心血管疾病患者不良预后的危险因素[10]。本研究发现，与PCI治疗后未发生心肌损伤的ACS患者相比，心肌损伤组血清GDF15浓度均显著升高，推测血清GDF15上调可能参与ACS患者PCI治疗后心肌损伤的发生。Logistic回归分析发现，GDF15是影响ACS者PCI治疗后心肌损伤发生的危险因素，提示ACS患者血清GDF15浓度高，PCI治疗后发生心肌损伤的风险增加。Dominguez-Rodriguez等[11]研究发现，GDF15可独立预测非ST段抬高型ACS患者3年不良事件（死亡、心力衰竭）发生，且预测价值优于C反应蛋白。本研究基于GDF15在ACS患者PCI治疗后心肌损伤患者中的表达差异，推测其可能在ACS患者PCI治疗后心肌损伤发生中具有一定的诊断价值。经ROC分析发现GDF15对心肌损伤预测的AUC为0.，诊断灵敏度为76.09%，特异度为74.36%，准确度为75.00%，提示其在ACS患者PCI治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值。
和肽素为精氨酸加压素（argininevasopressin,AVP）羧基段肽段，可反映AVP浓度高低，近期研究发现血浆和肽素浓度异常与心力衰竭、心肌梗死等疾病的发生有关[12]。有研究报道患者发生急性心肌梗死后血浆中和肽素浓度迅速升高，发病后3~5d后浓度逐渐降低，且在早期急性心肌梗死发生中具有一定的诊断价值，且可以独立预测患者发生心力衰竭、死亡[13]。夏静雯[14]发现在ACS患者血清中和肽素浓度升高与心肌损伤程度有关，随着浓度的升高，心肌损伤越严重。本研究发现，PCI治疗后心肌损伤的ACS患者血清中和肽素浓度升高，且Logistic回归分析发现和肽素是影响ACS患者PCI治疗后心肌损伤的危险因素，提示PCI治疗后血清中和肽素浓度升高的ACS患者出现心肌损伤的风险较高。Morawiec等[15]发现和肽素可作为ACS的预后预测指标之一。本研究经ROC分析发现和肽素预测ACS患者PCI治疗后心肌损伤的AUC为0.，诊断灵敏度为73.91%，特异度为75.64%，准确度为75.00%，提示和肽素在ACS患者PCI治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值。
白蛋白是IMA的前体，主要在肝脏中合成，正常生理状态下白蛋白与金属铜、钴等集合，当机体发生缺血后白蛋白受到氧化还原酶的影响在血清中生成IMA。过往多项研究显示在发生心肌缺血后，血清中IMA浓度显著升高[16]。Keles等[17]研究发现，ACS患者血清中IMA、Cholestan-3等浓度显著升高，且在对ACS具有一定的诊断价值。Demirtas等[18]研究发现，ACS患者血清中IMA浓度与非ST段抬高型ACS患者冠状动脉病变严重程度有关，对于不同类型的ACS疾病具有较好的辨别能力。本研究发现，PCI治疗后心肌损伤的ACS患者血清中IMA浓度升高，推测IMA可能参与ACS患者PCI治疗后心肌损伤的发生。进一步进行Logistic回归分析发现，IMA是影响ACS患者PCI治疗后心肌损伤的危险因素，提示PCI治疗后血清IMA浓度高的ACS患者出现心肌损伤的风险较高。Thielmann等[19]研究发现，IMA可预测ASC患者冠状动脉旁路移植术后心肌梗死的发生。本研究经ROC分析发现IMA预测心肌损伤的AUC为0.，诊断灵敏度为71.74%，特异度为78.21%，准确度为75.81%，提示IMA在ACS患者PCI治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值。
GDF15、和肽素、IMA检测谱较广，在脑梗死、肿瘤等患者中也会发生异常变化[20]，因此，GDF15、和肽素、IMA浓度增高虽然在ACS患者PCI治疗后心肌损伤诊断中有独特的作用，但不能作为诊断的独立依据，应结合其他生物标志物进一步提高诊断效能[9]。本研究将GDF15、和肽素、IMA联合检测后发现敏感度、准确度均高于单项检测，提示联合检测相对于单项检测诊断价值更高。
综上所述，ACS患者PCI治疗后发生心肌损伤血清中GDF15、和肽素、IMA浓度均升高，且是影响PCI治疗后发生心肌损伤的独立危险因素，在ACS患者PCI治疗后心肌损伤中具有一定的诊断价值，3项联合诊断价值更优。本研究存在一定的不足，纳入ACS患者不多，未对不同类型ACS患者诊断效能进行分析，后期需在较多样本中深入分析GDF15、和肽素、IMA对不同类型ACS患者的诊断价值。
参考文献（略）
敬请
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